一个先天性失明家系的诊断与产前诊断

38岁孕妇，孕4产1人流2，末次月经20XX年2月3日，经早孕超声纠正预产期为20XX年11月20日。12年前剖宫产1女婴，出生体重4000g，健在。3年前因甲亢口服I131治疗后，继发甲状腺功能减低，一直服用优甲乐治疗。妊娠11周+3天超声检测NT值1.2，建立保健手册，自述家族中有两名先天失明男性，当时接诊医师未进一步详细了解病史。

孕妇妊娠17周因高龄到前来遗传门诊咨询侵入性产前诊断，遗传医师详细询问病史并绘制遗传病家系图如下：

1. 孕妇（III-2）表型正常，有一哥哥III-1（先证者），44岁，先天失明。检查为小眼球，眼球萎缩。16岁时癫痫发作并一直服药至今。孕妇的母亲（II-1）表型正常。

2. 孕妇母亲II-1有两姐妹（II-3和II-5），表型均正常。

3. II-3有2子（III-4和III-5）先天失明，新生儿期死亡（原因不明）；另育2子（III-6和III-7）及2女（III-8和III-9）表型均正常。

4. II-5已去世，育有1子（III-10）先天失明，四十余岁死于心脏病；有1女III-11，表型正常，但生育一名先天失明男性（IV-3），出生有光感，一岁全盲，智力正常，上函授大学，生活完全能自理，检查发现眼球萎缩。II-5还有2女（III-13和III-15），其的后代表型均正常。

5. II-1有一兄弟II-7，表型正常，死于心脏病，育有1子2女表型均正常。

该家族的疾病的特点如下：

1. 男性发病，女性均表型正常。但表型正常女性的后代有患病男性，表型正常男性后代均正常。

2. 临床主要表现：双眼失明和白色瞳孔。其中IV-3新生儿期仍有光感，此后双眼瞳孔变白，晶体后玻璃体中有血管丰富的黄白色团块组织；III-1和IV-3的既往检查病史中提到前房浅、虹膜萎缩；III-1还曾发现后粘连及色素层外翻，睫状突被拉长等；III-1和IV-3随年龄增长而出现角膜、晶体混浊、眼球萎缩。

根据家系分析，考虑其很可能为X连锁的隐性遗传性眼病。其中I-1、II-1、II-3、II-4、及III-11可能为携带者，I-1已经去世，为了家族年轻成员今后面临的生育问题，III-2、IV-1及胎儿IV-2与IV-4需要进一步明确诊断。

因此我们初步收集了II-1、III-1、III-2、IV-1、III-11、IV-3的外周血及IV-2的羊水，首先选择了家系中的3个样品（先证者III-1、先证者母亲II-1、先证者患病的表外甥IV-3进行测序，先证者III-1和患者IV-3均检测出X连锁的NDP基因的一个半合子突变c.314C>A，先证者母亲II-1检出X连锁的NDP基因的一个杂合突变c.314C>A，分析最有可能是引起的发病的原因，而NDP与Norrie疾病相关，并且在已测的3个样品中呈现共分离。查阅文献，先证者和患病的表外甥的临床症状与Norrie疾病症状相关。因此判断是X染色体连锁的隐性遗传性眼病Norrie，并进行了Sanger验证。

由于胎儿IV-2的核型为正常男性，为了解该IV-2是否遗传了该条致病性X染色体，再次将羊水、III-2的外周血及III-2的第一个女儿IV-1的外周血进行Sanger验证，结果显示III-2、IV-1均未检出NDP基因的杂合突变，IV-2未检出NDP基因的半合子突变。

此后III-11、IV-4及IV-9也进行了Sanger验证，III-11、IV-4检出X连锁的NDP基因的杂合突变c.314C>A，IV-9未检出NDP基因的突变。

根据以上结果可推断：家族中第一代女性，第二代女性为NDP基因的杂合突变；第三代中III-11确诊为NDP基因的杂合突变。由于家族女性中III-8、III-9尚未生育，应进行该NDP基因的Sanger验证。

从该家系最终的检测结局，让我们意识到遗传咨询、检测的重要性。如果不是遗传医师在孕妇因高龄进行产前诊断咨询时认真地对家族遗传病史进行详细了解，而是简单地进行常规胎儿染色体核型分析的产前诊断，就无法精准地诊断出该家族X连锁的遗传性眼病，从而无法进行精准的产前诊断。（田矛/文）