3个月前，我院医学遗传与产前诊断中心了接诊一名年轻的初孕妇，妊娠12周+超声发现，胎儿双上肢没有肱骨、尺骨、桡骨，更没有手，只有软组织连接在双侧肩部，下肢尚完整。报告提示胎儿双上肢完全型海豹肢畸形。

超声显示胎儿双下肢（箭头所示）

 超声胎儿上肢无正常结构，软组织与肩部连接（箭头所示）

超声计算机三维成像显示上肢部分仅有软组织结构（箭头所示）

“海豹儿”这一上世纪祸及全世界40多个国家，1万余例新生儿的幽灵，再一次进入我们的视野。

时光倒流1960年前后，当时陆续发现很多新生儿的手脚直接长在躯干上或四肢缺损的畸形，被形象地称为“海豹肢畸形（phocomelia）”，又名“海豹儿（seals children）”。这类畸形包括无肢、半肢、无手、无足或无指、缺耳、无眼等。

发病率极低的”海豹儿“大量密集的出现引起了医学界的关注。1961年澳大利亚产科医生威廉•麦克布里德在《柳叶刀》杂志上发表文章，指出止吐药物“反应停（沙利度胺）”可致胎儿四肢畸形，形如海豹。最终该药停产，成为能导致胎儿肢体畸形的妊娠禁用药物。

但这个“海豹儿”却引起了我院超声医师和医学遗传与产前诊断中心医师的警惕。虽然药物“反应停”以及一些环境致畸物（X线等理化毒物）等接触史有导致的海豹肢畸形的风险，但并非海豹肢畸形唯一原因。致病性的染色体微缺失微重复综合征、单基因疾病、多因素影响也可能导致胎儿海豹肢畸形。据了解，该孕妇早期没有服用反应停，亦无理化毒物接触史，寻根溯源查找是否存在遗传物质改变就显得尤为重要。

经过医学遗传与产前诊断中心医师的详细讲解，该孕妇决定终止妊娠并同时送检染色体进行高通量测序，必要时再进一步送检家系全外显子组测序。之后，引产胎儿外观证实了超声的判断，胎儿双上肢仅有一些软组织与肩部连接，属于海豹肢畸形的类型。

据介绍，该孕妇的染色体高通量测序结果显示20号染色体q13.13-q13.2处缺失2.84Mb区域，是致病性的染色体微缺失。

1-22号染色体高通量测序图，方框内为20号染色体，整体为两个拷贝，但有一及其细小的红色部分落在1个拷贝区域。

20号染色体长臂q13.13-q13.2区域缺失2.84Mb（g.48020000_50860000），方框内显示该区域只有1个拷贝。

数据显示这个缺失区域内涉及了19个蛋白编码基因，其中包括ADNP基因[OMIM:611386]和SALL4基因[OMIM:607343]的全部。ADNP基因能够影响整体发育（智力、精神、语音等），而SALL4基因主要影响肢体发育以及颜面、五官发育等。它们都对单倍剂量不足很敏感。

由于染色体成对，染色体上的基因也成对（两份），如果单倍剂量不足敏感基因，只要缺少了一份，就可能导致严重的疾病。

该病例胎儿因为20号染色体q13.13-q13.2处缺失2.84Mb，使片段内SALL4基因单倍剂量不足，引发了以海豹肢畸形为主要表现的综合征。所以，海豹肢畸形不全是反应停惹的祸。染色体微缺失综合征、基因突变同样不容小觑。

知识延伸：

海豹肢畸形：属先天性肢体局部畸形，发生率1/5000000。主要表现肢体呈鳍状，一个或多个肢体近中段部分或完全缺失，手或足直接连于躯干或通过不规则的冠状骨连于躯干甚至手足缺乏，有的患者还合并其它结构畸形。

反应停（通用名沙利度胺，化学名肽胺哌啶酮）：1953年瑞士诺华制药（Novatis）的前身 Ciba 药厂因开发新型抗菌药合成了沙利度胺，最终因无抗菌作用而只有镇定作用未做进一步研发。随后德国的格兰泰公司（Grunenthal）在接着研究其镇静催眠中发现能有效的抑制孕妇晨吐。1957年格兰泰集团以无副作用的旗号将“反应停”率先推向欧洲市场，风靡日本、澳大利亚、新西兰、加拿大以及非洲、拉丁美洲等共计46个国家，导致悲剧发生。“反应停”对人与动物的一般毒性极低，但可选择性地作用于胚胎，对胎儿的致畸作用可高达50%一80%，如在妊娠第3--8周服用，其后代畸形发生率可高达100%，对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。

SALL4基因单倍剂量不足：患者表现为DUANE-RADIAL RAY 综合征(DRRS)[OMIM:607323]，主要症状[ISCA ID:ISCA-19618]有上肢的骨发育不全。有的患者表现多指、拇指发育不全或缺如，掌骨缺失、并指畸形等，胸大肌、上肢肌肉发育不良，面部不对称，感音神经性耳聋，五官发育异常，胃肠道畸形，肾脏异常（肾缺如，异位肾，肾旋转异常，马蹄肾，肾积水，膀胱输尿管反流等），脊柱畸形，心脏异常等。携带SALL4基因突变的个体通常出生时缺失拇指，四肢发育不全，眼睛和耳朵缺陷以及患有先天性心脏病。

反应停与SALL4基因：2018年的一份研究进一步证实沙利度胺会促进转录因子的降解，其中包括SALL4转录因子。SALL4的降解会干扰胎儿的肢体以及其他方面的发育，其结果与沙利度胺导致的胎儿畸形和器官缺陷的状况一致。（医学遗传与产前诊断中心 田矛/文  田矛 赵美清/图）

参考资料及文献

1.OMIM（人类孟德尔遗传在线）：https://www.omim.org

2. ISCA Conference - Home : https://dl.acm.org/conference/isca

3.李胜利，罗国阳. 胎儿畸形产前超声诊断学（第二版）［M］科学出版社.

4.Takumi Ito, et al.Identification of a Primary Target of Thalidomide Teratogenicity. Science 327, 1345 (2010);

5.Katherine A Donovan, et al. Thalidomide promotes degradation of SALL4, a tranion factor implicated in Duane Radial Ray Syndrome. eLife, 2018;